К 1965 году Хонде стало ясно, что двухтактные модели класса 250 выигрывали в сравнении с четырехтактными многоцилиндровыми машинами. Японские двухтактные модели совершенствовались быстрыми скачками. Японцы были быстрыми и проворными, привлекая самых талантливых гонщиков. Хонда сконцентрировала все свое внимание на классах 125 и 50, направляя большую часть бюджета НИОКР на их разработку. Тем не менее, в том году чемпионский титул в классе 125 украла Сузуки. Ее водитель Андерсон победил в первых четырех гонках на существенно усовершенствованном твине с объемом 125 куб. см. Его коллега по команде Перрис (Perris) отстал не намного. В сезоне он дважды был первым и занимал вторые и третьи места, что в результате обеспечило его уверенной второй позицией. Рид на Ямахе с твином, имевшим водяное охлаждение и похожим на двигатель модели RD56 класса 250, добился славы, выиграв ТТ. Но слава была мимолетной: во всех остальных соревнованиях ему не удалось победить. Тем временем, команда Хонда во главе с Тавери (Taveri) никуда не продвинулась до тех пор пока в финале сезона в Suzuka не появился пятицилиндровый мотоцикл.
Хонда нашла утешение, выиграв в классе 50. Победу принес Брайанс (Bryans) на твине RC115 с 20000 об. в минуту. Решение Хонды выставить только одного водителя в классе 250 стоило компании дорого. Редман пропустил первые две серии, в третьей у него были механические неполадки, так что ему оставалось только наблюдать, как Рид начал сезон, выиграв подряд четыре серии. Даже магическая шестицилиндровая модель Хонды не смогла угнаться за господствующими двухтактными твинами. Майк Даф (Mike Duff) на своей Хонде все время дышал в спину Риду, закончив гонки вторым. Ямаха также продемонстрировала свое возрастающее влияние, впервые представив в Monza четырехцилиндровую двухтактную модель класса 250. Только перебои зажигания помешали Риду выиграть. К явному удовольствию местных болельщиков он передал титул чемпиона Провини (Provini), который выступал на четырехцилиндровой четырехтактной машине Benelli.

Ответ MV на угрозу Хонды, представившую многоцилиндровую модель в классе 350, был простым. Они выпустили мотоцикл, у которого было на один цилиндр меньше. Это была трехцилиндровая модель с двигателем DOHC 350. Кроме этого они пригласили одних из лучших гонщиков десятилетия - Майка Хейлвуда (Mike Hailwood) и молодую звезду Агостини (Agostini). Итальянец представлял собой грозную силу с самого начала сезона, выиграв первые в своей жизни гонки Гран-при в Германии с трехцилиндровой моделью. Потрясенный Редман вылетел из седла своей Хонды, пытаясь угнаться за сверх-быстрым итальянцем. Правда, проблемы с зажиганием после поломки пружины механического прерывателя у итальянца на гонках в Японии позволили Редману получить титул чемпиона. Оба водителя начали серию с одинаковым количеством очков, и второго места Редмана после Рида было достаточно, чтобы Редман получил четвертый и последний титул чемпиона мира в классе 350.

Майк Хейлвуд снова принес победу команде MV Augusta в классе 500, но оказался настолько неугомонным, что принял предложение Хонды выступать за нее в следующем сезоне. Агостини, также на модели MV, был вторым. Класс 500 по-прежнему отставал от других классов в плане технологии и конкуренции. Мотоциклы, которые гонялись на треках за Augusta, продолжали оставаться разработанными Великобританией одноцилиндровыми моделями. Они хорошо себя зарекомендовали, но были несколько устаревшими и, соревнуясь с мощными Augusta, полагались на превосходное управление. Третье место сезона досталось Пэдди Драйверу (Paddy Driver), который выступал на собственной модели с двигателем Matchless. Недостаточная разработка, которая сказывалась на британских гоночных моделях, отражалась на всей мото промышленности. Покупателям по-прежнему предлагали недоработанные одноцилиндровые машины и твины, которые существовали уже в течение длительного времени. Управляющий персонал когда-то гордых собою британских компаний не осознавал реальную угрозу, исходившую от многоцилиндровых Хонд и двухтактных моделей Ямахи и Сузуки. Японцы не только представляли свои модели на треках, но и в салонах. Эти японские гоночные модели были предшественниками мотоциклов, которые в последствии захватят рынок и разорят европейских производителей.